Роль гистамина в симптоматике ФМ

Ульяна пишет:

i-one пишет:
Спасибо за информацию! Это наверное первый настоящий лучик солнца в правильную сторону, как мне кажется. Но дальше еще искать и думать и опять искать. Отнесение фибромиалгии, СХУ в ряд тучноклеточных расстройств очень правильно и понятно.  

Иван, ознакомьтесь, пожалуйста, еще с новым исследованием об аутоиммунном характере фибромиалгии, если еще не читали.
https://fibromialgiinet.forum2x2.ru/t222p50-topic#21317
Что думаете на эту тему? Может с этим быть связана активация ТК?

То что я понял из повествования по сути вопроса:
1) ФМ часто является вторичной и сопровождает (коморбидность) Аутоимунные заболевания.

Да, это так. На мой взгляд и там и здесь центральна активация ТК. В  случае вторичных синдромов на фоне аутоимунных заболеваний присутствует воспаление как следствие аутоимунной активности, с задействованием провоспалительных мощных сигнальных путей.  Эти пути являются активирующими ТК и вызывающими дегрануляцию ТК. Эти зависимости давно известны и описаны в статьях.

2) Есть множество изменений в метаболизме и нейрохимическом балансе, о котором она говорит.

Серотонин, хемокины, тонкие нервные волокна, микроглия, кальциевые каналы.. Опять буду цитировать себя – имеются подтверждения множественных изменений, это действительно так. Но ключевой причинной цепочки до сих пор нет. Самое интересное здесь – откуда идет «ключевой сдвиг». В моем видении вырисовывается в общих чертах:
А) наличие генетической предрасположенности к заболеванию (чаще всего наследственной), перетекающей в активное заболевание при каком то сильном инициирующем событии, влияющем на пути экспрессии генов. Часто это физическая сверхнагрузка или тяжелая форма вирусного заболевания типа Ковид. Реже – задействование того же механизма без наличия генетической предрасположенности. Есть варианты с нормальной «канонической» активацией ТК, к таким видимо относятся похожие по симптомам на вышеописанные подтипы, но с нормальной реакцией ТК на постоянно присут в организме вируса, например герпес (герп невралгия) или лонг ковид, либо возбудителя активации невирусной природы – химические вещества, возможно бактерии, грибок, плесень. Случаи нормальной активации ТК нельзя рассматривать в рамках спектра нарушений активации ТК, и мы их сразу отбрасываем.
Б) патология нарушения активации ТК (мутации в различных участках гена С-KIT-нарушения рецепторных тирозинкиназ/возможно нарушение IgE-зависимых путей/ MIR-155-FcεRI-AKT-PI3K путь, глубинных причин может быть много, есть например часть случаев MCAS c клональными ТК, как при мастоцитозе, но сами ТК при этом не аномальные, и обнаруживаемые при биопсии, что является подтипом MCAD а не MCAS, но имеет также последствия активации медиаторов ТК и соответствующие симптомы, но эта форма опаснее из за распространения клональных ТК в тканях органов)
В) Медиаторы ТК, из которых 4 ключевых – гистамин, триптаза, простогландины, лейкотриены, и сотни менее значимых цитокинов и хемокинов, биогенных аминов, протеаз, эйкозаноидов и факторов роста. Ключевые 4 медиатора управляют гигантским каскадом различных реакций, и чаще всего имеют повышенный уровень. Но менее значимые медиаторы также видимо играют существенную роль. Важным является то что при большом разнообразии MCAS и MCAD как более вышестоящей категории расстройств ТК, встречается как очень много вариаций этих медиаторов в паттернах реакций подвидов MCAS, так и разнообразие событий вызывающих активацию и мест этой активации в организме. Поэтому тест на Гистамин не репрезентативен в части случаев, хотя понятно гистамин – базовый медиатор, который по идее должен встречаться чаще всего в повышенном уровне.
Г) Включение в ответ на медиаторы ключевых сигнальных путей цитокинов и участие ключевых нейроэндокринных механизмов: IL1b, IL6, TNF A, Субстанция P, взаимодействие ТК и микроглии, активация путей AKT/PI3K, MTOR/AMPK, NF-Kb. Что крайне важно – эти реакции происходят в периферических тканях, без активного выброса медиаторов в системный кровоток.

3) Есть некоторые антитела, характерные для ФМ.

На мой взгляд антитела вторичны и не значимы. Такие же патологические антитела наблюдаются например при шизофрении и тяжелой депрессии. Может есть реально какой то редкий тип болезни с антителами. Но я в этом сомневаюсь. Та статья про которую мы спорили, содержит в себе как заблуждение так и рациональное зерно. Просто в сыворотке содержалось видимо еще что то помимо антител, скорее всего какие то медиаторы, например триптаза или гистамин или какой то специфический набор цитокинов, выделившихся вследствие действия этих мощных медиаторов. Я уверен что окажусь прав, надо просто повторить опыт. Но в статье они открыли другую уникальную вещь – то почему ФМ якобы не считают (не считали) воспалительным заболеванием – дегрануляция ТК происходит глубоко в периферических тканях, продукты деграниляции ТК слабо попадают в системный кровоток из за специфики расположения ТК – вокруг мелких сосудов и нервных окончаний, в жировой клетчатке, эпителии кишечника. Из за этого нужна мощная провокация, чтобы засечь скачок выброса медиаторов в системный кровоток. Но конечно при идиопатическом MCAS даже без провоцирующих событий их выброс всегда повышен, речь идет об относительных уровнях.  Но базовый уровень медиаторов ТК, измеряемый в крови не всегда располагается выше предельных значений, частично из за гетерогенности MCAS (разные типы мутаций, лежащих в основе подтипов MCAS, по разному активируют медиаторы ТК, недостаточно померить например метилгистамин, или матриксную металлопротеиназу – они могут оказаться не репрезентативны для конкретного подтипа MCAS), частично из за того что выброс происходит в периферических тканях. При MCAS вероятно, можно говорить о вялотекущем системном воспалении, лучше всего описанном в контексте процесса нормального физического старения. Конечно в кровоток попадают многие цитокины (и была статья здесь на форуме об их большом разнообразии и уникальных сочетаниях при ФМ), но их уровень не столь велик чтобы сильно навредить (скорее можно говорить об ускоренном старении органов, в итоге все равно приводящем к некоторому сокращению продолжительности жизни), т к настоящее системное воспаление присутствующее при некоторых заболеваниях соед ткани чаще всего фатально и приводит к смерти из за дисфункции органов в результате воспаления и замещения нормальной ткани с потерей ее функции. Так распорядилась природа – тучные клетки расположены в организме так, что не несут  фатальных последствий, но сильно портят жизнь.
Поэтому при диагностике MCAS часто происходит то же что и с ФМ. Есть 3 критерия MCAS. 1) Полисистемные проявления ( в точности такие же как при ФМ) – СРК, Мигрени, хемофог, боль, спастика, усталость, множ хим чувствительность и т д. 2) Эпизодическое повышение Триптазы 3) улучшение на фоне терапии направленной на ТК и их медиаторы.
Критерий 2) очень часто не выполняется. Тогда больного нельзя отнести к категории MCAS – нету очень важной органической причины, остаются только субьективные симптомы. Поэтому в критериях диагностики ФМ пытаются найти органические зацепки, а при MCAS – наоборот от них уйти, пройдя уже этот путь и понимая, что тесты например на гистамин не позволяют помочь большинству потенциальных пациентов поставить правильный диагноз т к чаще всего ничего не показывают, а очень выраженные симптомы имеются. Пока остается только один путь – постановка диагноза по симптомам, благо клиническая картина очень яркая (при исключении похожих патологий (Мастоцитоз, нарушения ДАО, наследств триптаземия, дифференциация внутри MCAD (класса заболеваний тучноклеточных дисфункций) и т д). Хорошо это описано здесь:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35364617/


По поводу антител при MCAS (подразумеваем также ФМ) лучше всего написано здесь:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37566881/
«Цели: Описать закономерности, наблюдаемые в трендах титра антител у пациентов с синдромом активации тучных клеток (MCAS, распространенное, но недостаточно распознанное хроническое мультисистемное воспалительное заболевание с большой клинической гетерогенностью) и предложить клинические уроки, извлеченные из такого распознавания образов.
Методика: Были проанализированы имеющиеся записи 104 пациентов с MCAS, взятые из практики авторов, включая все тесты на антитела.
Результаты: У всех пациентов были положительные/повышенные антитела различного рода в различные моменты, но для большинства антител, которые были признаны положительными, по крайней мере, в некоторых точках, заболевания, классически связанные с этими антителами, отсутствовали, ОТМЕЧАЯ ТАКИЕ АНТИТЕЛА КАК КЛИНИЧЕСКИ НЕЗНАЧИМЫЕ МИМИКЕРЫ (ВЕРОЯТНО, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ СЛЕДСТВИЕМ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ MCAS НА САМУ ИММУННУЮ СИСТЕМУ, ПРИВОДЯ К ВЫРАБОТКЕ ЛОЖНЫХ/СЛУЧАЙНЫХ АНТИТЕЛ), А НЕ КАК «ЦЕЛЕВЫЕ» И ПАТОГЕННЫЕ АНТИТЕЛА, ОТРАЖАЮЩИЕ ИСТИННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ТРЕБУЮЩИЕ ЛЕЧЕНИЯ. МЫ ТАКЖЕ НАБЛЮДАЛИ ДВЕ РАЗЛИЧНЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ В ЛИНИЯХ ТРЕНДА ТИТРОВ ИМИТАТОРОВ ПО СРАВНЕНИЮ С ЛИНИЕЙ ТРЕНДА, ОЖИДАЕМОЙ В ИСТИННОМ СЛУЧАЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, АССОЦИИРОВАННОГО С АНТИТЕЛАМИ (ААД).
Выводы: Наши наблюдения показывают, что большинство положительных тестов на антитела у пациентов с MCAS представляют собой обнаружение клинически незначимых имитирующих антител. Таким образом, чтобы уменьшить количество неправильных диагнозов ААД и неадекватного лечения у пациентов с MCAS, необходимо проявлять осторожность при интерпретации положительных тестов на антитела у этих пациентов. За исключением клинически неотложных/экстренных ситуаций, следует проявить терпение в определении трендовой линии положительного антитела у пациента с MCAS, а также более тщательно оценить, действительно ли присутствует ААД.»

По поводу того что такое ФМ на фоне знаний о MCAS. Я не нашел вообще никаких отличий. Удивительное дело: 2 болезни существуют как бы параллельно уже 3 десятка лет в истории медицины, для одной прогресс идет вперед, лечат как то, есть понимание о патогенезе и т д. Для второй ничего не понятно, да и с признанием проблемы. При сравнении симптомов оба заболевания идентичны абсолютно. Ну вот я придирался, искал за что бы зацепиться, но не нашел. То же самое касается объяснений происхождения симптомов – нарушений в работе сложных эндокринных, нейроимунных, метаболических и прочих механизмах. Для ФМ – мрак, для MCAS  - те же симптомы, но имеют объяснения, множества статей,  некоторые с 80х годов, достаточно высокий уровень научного дискурса, базирующегося на едином понимании вовлеченных механизмов. На мой взгляд ФМ, как и СХУ, и возможно POTS  и СЭД  лежат внутри MCAD, ФМ наверное даже внутри MCAS, который полностью копирует гетерогенность ФМ и тем самым делает ФМ ненужным, лишним понятием.

Ниже цитата прописными. Это про MCAS но как четко подходит под описание ФМ
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26162709/
«Неврологи и психиатры часто сталкиваются с пациентами, у которых центральные и/или периферические неврологические и/или психиатрические симптомы (НПС) сопровождаются другими симптомами, для которых исследование не находит объединяющей причины и для которых эмпирическая терапия часто не дает практически никакой пользы. Системная активация тучных клеток (MCAD) редко учитывалась в дифференциальной диагностике в таких ситуациях. Традиционно MCAD рассматривался как одно редкое (опухолевое) заболевание, мастоцитоз, обычно фокусируясь на медиаторах тучных клеток (Мастоцитов, MC) триптазе и гистамине, а также на наводящих на размышления, явных симптомах прилива крови и анафилаксии. Недавно была признана другая форма MCAD, синдром активации Мастоцитов, характеризующийся неадекватной активацией MC с незначительной неоплазией или без нее и, вероятно, гораздо более гетерогенно клональный и гораздо более распространенный, чем мастоцитоз. КРОМЕ ТОГО, ВОЗРОСЛО ПОНИМАНИЕ ДЕЙСТВИТЕЛЬНО ОЧЕНЬ БОЛЬШОГО РАЗНООБРАЗИЯ МЕДИАТОРОВ МС И ИХ СЛОЖНЫХ ПАТТЕРНОВ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ, ПОРОЖДАЮЩИХ СЛОЖНЫЕ, РАСПЛЫВЧАТЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ И ОСТРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, КОТОРЫЕ ЛУЧШЕ ВСЕГО ХАРАКТЕРИЗУЮТСЯ КАК МУЛЬТИСИСТЕМНАЯ ПОЛИМОРБИДНОСТЬ В ЦЕЛОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ± АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ТЕМ, ВКЛЮЧАЯ ОЧЕНЬ ШИРОКИЙ СПЕКТР ЦЕНТРАЛЬНЫХ И ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НПВ. Значительно полезное лечение, в том числе при психоневрологических проблемах, обычно может быть выявлено после постановки точного диагноза MCAD. Мы описываем патогенез MCAD, клиническую картину (с акцентом на НПВ) и терапию, особенно в отношении нейропсихотропов. Поскольку у пациентов с MCAD часто наблюдается NPS, неврологи и психиатры имеют возможность, признавая диагностическую возможность MCAD, сократить часто длившуюся десятилетиями задержку в постановке правильного диагноза, необходимого для определения оптимальной терапии.»

Что касается причин активации ТК. Чтобы понять возможные патологии, надо сначала понимать что в норме. Здесь хорошо расписано:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4231949/
Медиаторы тучных клеток: их дифференциальное высвобождение и задействованные секреторные пути
https://cyberleninka.ru/article/n/tuchnye-kletki-i-triptaza-sovremennye-predstavleniya
ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ И ТРИПТАЗА. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

Причины активации ТК неизвестны, но глобальное понимание есть (ниже прописными). Из этого понимания следует вывод как с ней бороться, зная нисходящие задействованные пути (набор первичных причин возможно еще долго не узнают):
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26072665/
«Синдром активации тучных клеток (ТК) (MCAS) представляет собой недавно признанную и, вероятно, распространенную совокупность гетерогенных заболеваний неадекватной активации Мастоцитов (МЦ, тучных клеток, ТК) с незначительной или отсутствующей неоплазией МЦ, вероятно, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ГЕТЕРОГЕННЫМИ ПАТТЕРНАМИ КОНСТИТУТИВНО АКТИВИРУЮЩИХ МУТАЦИЙ В РЕГУЛЯТОРНЫХ ЭЛЕМЕНТАХ МЦ, ВКЛЮЧАЯ РАЗЛИЧНЫЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ (ТК, ПРЕИМУЩЕСТВЕННО KIT). MCAS обычно проявляется в виде хронической мультисистемной полиморбидности в целом воспалительной ± аллергической тематики. Как и в случае с индолентным системным мастоцитозом (СМ), лечение МКАС в большей степени направлено на медиаторы МЦ, чем на неоплазию МЦ, но в некоторых случаях оказывается невосприимчивым даже к ингибитору ТЗ (ИТК) иматинибу, который, как сообщается, полезен как в редких случаях СМ, не несущих обычной иматиниб-резистентной мутации СМ-D816V, так и в некоторых случаях МКАС (который редко является носителем KIT-D816V). В большинстве случаев аллергия в основном связана с активацией МЦ, а сунитиниб представляет собой многоцелевой ИТК, который показал свою эффективность в контроле мышиной модели синдрома оральной аллергии. Мы представляем первое сообщение об использовании сунитиниба при рефрактерном лечении МКАС к нескольким препаратам, включая иматиниб, достигая немедленной, полной, устойчивой, нетоксичной ремиссии, что свидетельствует о новом варианте лечения агрессивного заболевания МЦ.»

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24734904/
«микроРНК-155 контролирует активацию тучных клеток, регулируя путь PI3Kγ и анафилаксию в мышиной модели
Гипотеза: Тучные клетки (ТК) играют центральную роль в аллергических и воспалительных заболеваниях за счет быстрой дегрануляции и высвобождения медиаторов воспаления при антиген-индуцированном вовлечении FcεRI. Рецептор-опосредованные МЦ-ответы контролируются активацией различных изоформ фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и нисходящими сигнальными процессами. Последние данные свидетельствуют о том, что микроРНК являются важными молекулярными игроками, регулирующими путь PI3K/Akt.
Методика: Роль miR-155 в регуляции функций МЦ in vivo изучали в МЦ-зависимой модели пассивной кожной анафилаксии (РСА). Мышам WT и miR-155(-/-) внутрикожно вводили анти-ДНФ-IgE и внутривенно антиген ДНФ-ГСА. Для оценки анафилактического ответа оценивали отек уха. Все исследования, направленные на характеристику специфической активности miR-155 у МЦ, были проведены в сравнении МК WT и miR-155(-/-) костного мозга (BMMC).
Результаты: Мы сообщаем, что у мышей miR-155(-/-) наблюдаются усиленные реакции анафилаксии. Несмотря на то, что miR-155(-/-) BMMC демонстрируют нормальное развитие, пролиферацию и выживаемость, дефицит miR-155 усиливает FcεRI-опосредованную дегрануляцию и высвобождение TNF-α, IL-13 и IL-6. Интересно, что уровень фосфорилирования Akt на обоих его регуляторных остатках Thr308 и Ser473 был повышен в miR-155(-/-) по сравнению с WT BMMC. Профилирование экспрессии генов показало, что miR-155(-/-) BMMC демонстрировали значительно повышенную экспрессию субъединиц адаптера PI3Kγ Pik3r5 (p101) и Pik3r6 (p84, p87(PIKAP)). Кроме того, селективная блокада пути PI3Kγ ингибировала дегрануляцию в miR-155(-/-) BMMC.
Выводы: Таким образом, мы предполагаем, что MIR-155 ИГРАЕТ РЕШАЮЩУЮ РОЛЬ В FCΕRI-ОПОСРЕДОВАННЫХ MC-РЕАКЦИЯХ, МОДУЛИРУЯ КОМПОНЕНТЫ ПУТИ PI3KΓ. ЭТОТ НЕДАВНО ИДЕНТИФИЦИРОВАННЫЙ МЕХАНИЗМ АКТИВАЦИИ МЦ, КОНТРОЛИРУЕМОЙ МИКРОРНК, МОЖЕТ ВЛИЯТЬ НА ИНИЦИАЦИЮ И ПОДДЕРЖАНИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ.»

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25305106/
«В течение последнего десятилетия, и особенно с 2012 года, исследования значительно расширили наше понимание молекулярных основ системной болезни активации тучных клеток (MCAD). ПЕРВОНАЧАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОКАЗАЛИ, ЧТО СОМАТИЧЕСКИЕ МУТАЦИИ В ТИРОЗИНКИНАЗЕ KIT ПРИВЕЛИ К СОЗДАНИЮ ПОПУЛЯЦИИ КЛОНАЛЬНЫХ ТУЧНЫХ КЛЕТОК. НЕДАВНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ, В ЧАСТНОСТИ, СВЯЗАННЫЕ С СЕКВЕНИРОВАНИЕМ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО СИСТЕМНОГО МАСТОЦИТОЗА, ВЫЯВИЛИ МУТАЦИИ В ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ ГЕНАХ. СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ГЕНЫ КОДИРУЮТ БЕЛКИ ДЛЯ РАЗЛИЧНЫХ СИГНАЛЬНЫХ ПУТЕЙ, ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ РЕГУЛЯТОРОВ, МЕХАНИЗМОВ СПЛАЙСИНГА РНК И ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ. НЕСМОТРЯ НА ТО, ЧТО ПОЧТИ ВСЕ ОБНАРУЖЕННЫЕ МУТАЦИИ НОСЯТ СОМАТИЧЕСКИЙ ХАРАКТЕР, ТРАНСГЕНЕРАЦИОННАЯ ПЕРЕДАЧА MCAD, ПО-ВИДИМОМУ, ЯВЛЯЕТСЯ ДОВОЛЬНО РАСПРОСТРАНЕННЫМ ЯВЛЕНИЕМ. ТЕМ НЕ МЕНЕЕ, МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ, ЛЕЖАЩИЕ В ОСНОВЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРЕДОПРЕДЕЛЕННОСТИ, НАПРИМЕР, МУТАЦИИ ЗАРОДЫШЕВОЙ ЛИНИИ И ВКЛАД ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ, ВСЕ ЕЩЕ ЖДУТ ИДЕНТИФИКАЦИИ. Цель настоящего обзора состоит в том, чтобы представить и обсудить имеющиеся генетические данные, а также обрисовать взаимосвязь между системным MCAD у взрослых и мастоцитозом в детском возрасте, часто называемым кожным мастоцитозом, на основе современных генетических данных. Наконец, обсуждаются последствия расширения знаний о молекулярных основах MCAD с точки зрения диагностики и терапии.»

Ниже немного о генетике и первичности нарушений активации ТК (играющих видимо роль в нарушении соед ткани через нарушение дифференцировки клеток соед ткани, синтеза коллагена, регуляцию апоптоза и т д) ТК для СЭД (как пример, но и шире – для всего спектра синдромов «серой зоны» -  POTS, СХУ, СРК…):
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26880691/
«Системная болезнь активации тучных клеток (MCAD) включает в себя расстройства, характеризующиеся усиленным высвобождением медиаторов тучных клеток, сопровождающимся различным накоплением дисфункциональных тучных клеток. В ПОСЛЕДНИЕ ГОДЫ БЫЛИ ПРЕДСТАВЛЕНЫ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ТОГО, ЧТО MCAD ЯВЛЯЕТСЯ МНОГОФАКТОРНЫМ ПОЛИГЕННО ДЕТЕРМИНИРОВАННЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ, С МУТАЦИЕЙ KIT(D816V) И ЕЕ ИНДУЦИРОВАННЫМИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ПОСЛЕДСТВИЯМИ, РАССМАТРИВАЕМЫМИ КАК ЧАСТНЫЙ СЛУЧАЙ. СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ГЕНЫ КОДИРУЮТ БЕЛКИ ДЛЯ РАЗЛИЧНЫХ СИГНАЛЬНЫХ ПУТЕЙ, ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ РЕГУЛЯТОРОВ, МЕХАНИЗМОВ СПЛАЙСИНГА РНК И ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ. ТРАНСГЕНЕРАЦИОННАЯ ПЕРЕДАЧА MCAD, ПО-ВИДИМОМУ, ЯВЛЯЕТСЯ ДОВОЛЬНО РАСПРОСТРАНЕННЫМ ЯВЛЕНИЕМ. Стали выявлены основы молекулярных механизмов, лежащих в основе предрасположенности к заболеванию, то есть соматических и зародышевых мутаций и вклада эпигенетических процессов. Целью настоящего обзора является представление и обсуждение имеющихся генетических, эпигенетических и эпидемиологических данных, а также представление модели патогенеза MCAD.»

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34719842/
«Некоторые случаи гипермобильного синдрома Элерса-Данлоса могут быть связаны с синдромом активации тучных клеток
Гипермобильный синдром Элерса-Данлоса (СЭД) является наиболее распространенным типом СЭД, но остается непостижимым в отношении попыток определить его клеточные, молекулярные и патофизиологические корни. Когда-то считалось, что СЭД поражает в основном только соединительные ткани, но в настоящее время считается, что это мультисистемное заболевание с большой гетерогенностью со многими симптомами и признаками, которые трудно отнести исключительно к нарушенному развитию соединительной ткани. В ПОСЛЕДНЕЕ ДЕСЯТИЛЕТИЕ НАБЛЮДАЕТСЯ РОСТ ПРИЗНАНИЯ СУЩЕСТВОВАНИЯ ШИРОКОГО СПЕКТРА РАССТРОЙСТВ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕАДЕКВАТНОЙ АКТИВАЦИИ ТУЧНЫХ КЛЕТОК (МЦ) (БОЛЬШОЙ ГЕТЕРОГЕННЫЙ ПУЛ СИНДРОМОВ АКТИВАЦИИ МЦ [MCAS]), ОТЛИЧАЮЩИХСЯ ОТ ДРУГИХ РАССТРОЙСТВ МЦ, ТАКИХ КАК РЕДКИЙ НЕОПЛАСТИЧЕСКИЙ МАСТОЦИТОЗ. БЛАГОДАРЯ ХРОНИЧЕСКОМУ АБЕРРАНТНОМУ ВЫСВОБОЖДЕНИЮ ОБШИРНОГО РЕПЕРТУАРА МОЩНЫХ МЕДИАТОРОВ MC, MCAS МОЖЕТ ВЫЗЫВАТЬ НЕОБЫЧАЙНЫЕ МАССИВЫ ПАТОЛОГИЙ, ЧАЩЕ ВСЕГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ, АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ И ДИСТРОФИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ. НЕСМОТРЯ НА ТО, ЧТО HEDS НАБЛЮДАЕТСЯ ТОЛЬКО В МЕНЬШИНСТВЕ СЛУЧАЕВ MCAS, ОГРАНИЧЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ВЫЯВИЛИ СВЯЗЬ МЕЖДУ HEDS И MCAS, ЧТО ПОДПИТЫВАЕТ ПРЕДПОЛОЖЕНИЯ О ТОМ, ЧТО ОПРЕДЕЛЕННЫЕ ВАРИАНТЫ MCAS МОГУТ ПРИВОДИТЬ К HEDS. Лабораторных исследований, изучающих клеточные или молекулярные связи между hEDS и MCAS, пока не проводилось, и исследовательские усилия по выявлению генетических корней hEDS также должны учитывать корни MCAS.»

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24098785/
«Семейное возникновение системного заболевания активации тучных клеток
Системная болезнь активации тучных клеток (MCAD) включает в себя расстройства, характеризующиеся усиленным высвобождением медиаторов тучных клеток, сопровождающимся накоплением дисфункциональных тучных клеток. Демонстрация семейной кластеризации была бы важным шагом на пути к определению генетического вклада в риск системной MCAD. Целью настоящего исследования была количественная оценка семейной агрегации для MCAD и изучение вариабельности клинических и молекулярных находок (например, соматических мутаций в KIT) среди пораженных членов семьи в трех отобранных родословных. Наши данные свидетельствуют о том, что системные родословные MCAD включают больше системных случаев MCAD, чем можно было бы ожидать случайно, т.е. по сравнению с распространенностью MCAD в общей популяции. Распространенность MCAD, подозреваемой по симптомам, у родственников первой степени родства пациентов с MCAD составила примерно 46% по сравнению с распространенностью в общей популяции Германии, составляющей около 17% (p<0,0001). В трех семьях с высокой семейной нагрузкой MCAD подтип MCAD и тяжесть симптомов, связанных с медиатором, варьировали между членами семьи. Кроме того, генетические изменения, обнаруженные в KIT, были вариабельными и включали мутации в позиции 816 аминокислотной последовательности. В заключение, наши данные свидетельствуют о распространенности MCAD в семье. Наши результаты, наблюдаемые в трех родословных, вместе с недавними сообщениями в литературе, позволяют предположить, что в семейных случаях (т.е. в большинстве MCAD) мутировавшие гены оператора и/или регулятора, связанные с заболеванием, могут быть ответственны за развитие соматических мутаций в KIT и других белках, важных для регуляции активности тучных клеток. Соответственно, иммуногистохимически различные подтипы MCAD (т.е. синдром активации тучных клеток и системный мастоцитоз) следует более точно рассматривать как различные проявления общего родового корневого процесса дисфункции тучных клеток, чем как отдельные заболевания.»


Далее хотелось бы еще раз подчеркнуть полностью идентичные черты у обоих заболеваний.
Здесь говорится о боли при MCAD, как о самом распространенном симптоме в более 75 % случаев:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28934791/
«Системная активация тучных клеток (MCAD, подкласс мастоцитоза), распространенность которой составляет около 17% (по крайней мере, в немецкой популяции), характеризуется накоплением генетически измененных дисфункциональных тучных клеток с аномальным высвобождением медиаторов этих клеток. Поскольку тучные клетки влияют на функции практически всех систем органов, часто не вызывая отклонений при рутинном лабораторном или рентгенологическом исследовании, это заболевание должно рассматриваться в рутинном порядке при дифференциальной диагностике пациентов с хронической мультисистемной полиморбидностью в целом воспалительно-аллергической тематики. БОЛЬ В РАЗЛИЧНЫХ ЕЕ ПРОЯВЛЕНИЯХ ЯВЛЯЕТСЯ РАСПРОСТРАНЕННЫМ СИМПТОМОМ ПРИ MCAD, ВСТРЕЧАЮЩИМСЯ У БОЛЕЕ ЧЕМ ТРЕХ ЧЕТВЕРТЕЙ ПАЦИЕНТОВ С MCAD. ИЗ-ЗА СПЕЦИФИЧЕСКИХ ПРИЧИН БОЛИ, СВЯЗАННЫХ С ТУЧНЫМИ КЛЕТКАМИ, В MCAD ЕЕ СЛЕДУЕТ ЛЕЧИТЬ СПЕЦИФИЧНО, ЕСЛИ ЭТО ВОЗМОЖНО, ИСХОДЯ ИЗ ПРЕДПОЛАГАЕМЫХ ПРИЧИН, СВЯЗАННЫХ С МЕДИАТОРАМИ ТУЧНЫХ КЛЕТОК. До сих пор не существует никаких официальных рекомендаций по лечению MCAD. Настоящий обзор посвящен острой и хронической боли, индуцированной медиаторами тучных клеток, а также текущему состоянию вариантов анальгетической лекарственной терапии при MCAD. Из-за высокой распространенности MCAD многие врачи часто сталкиваются с проблемой обезболивания у пациентов с MCAD. Следовательно, наше практическое руководство должно способствовать улучшению ухода за пациентами. Ключевые слова: Противобоустановочная терапия, активационная болезнь тучных клеток, синдром активации тучных клеток, системный мастоцитоз, тучные клетки.»



Ключевые слова: Мутации зародышевой линии; Наследство; Активация тучных клеток; синдром активации тучных клеток; тучноклеточный лейкоз; Соматические мутации; Системный мастоцитоз.»

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24192267/
«Боль
Синдром активации тучных клеток (MCAS) является относительно недавно признанной причиной хронической мультисистемной полиморбидности общевоспалительного характера. Пациенты с MCAS часто сообщают о мигрирующей боли в мягких тканях и/или костях, которая часто плохо реагирует на типичные (наркотические и ненаркотические) анальгетики, а также атипичные анальгетики, такие как антидепрессанты и противосудорожные препараты. Гидроксимочевина (ГУ) является пероральным ингибитором рибонуклеотидредуктазы, обычно используемым при лечении хронических миелопролиферативных новообразований и серповидноклеточной анемии. HU используется для лечения системного мастоцитоза, иногда приводя к улучшению симптомов активации МЦ, но не к опухолевой нагрузке, что также указывает на потенциальную полезность препарата при MCAS. Здесь описаны пять случаев успешного использования относительно низких доз HU при MCAS для уменьшения симптомов, включая ранее рефрактерную боль в мягких тканях и/или костях. HU может быть полезен при лечении медиаторных симптомов при MCAS, но необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальных стратегий дозирования и субпопуляций пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу.»

Здесь о сенситизации и симптомах множественной хим чувствительность при MCAS, которые (неожиданно!) признаются, да еще и их пытаются лечитиь.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30263994/
«Быстрая десенсибилизация (РР) используется для обеспечения необходимыми лекарственными препаратами пациентов с лекарственной гиперчувствительностью. РД проводится под тщательным наблюдением для защиты пациентов от тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций. Недавно классифицированный синдром, синдром активации тучных клеток (MCAS), определяется эпизодическими симптомами, вызванными медиаторами тучных клеток, и связан со специфическими лабораторными маркерами. У пациента с MCAS и системными реакциями на цефтриаксон и азитромицин в анамнезе была пневмония, требующая лечения цефтриаксоном и азитромицином, которые проводились по протоколам десенсибилизации. ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ ПРИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ В УСЛОВИЯХ MCAS ПРЕДСТАВЛЯЕТ СОБОЙ НЕСКОЛЬКО СПОРНЫХ ВОПРОСОВ, ПОСКОЛЬКУ МЕХАНИЗМ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МОЖЕТ БЫТЬ СВЯЗАН НЕ С IGE-ОПОСРЕДОВАННОЙ, А С НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ДЕГРАНУЛЯЦИЕЙ ТУЧНЫХ КЛЕТОК. ОБСУЖДАЮТСЯ ПРОТИВОРЕЧИЯ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К АНТИБИОТИКАМ У ПАЦИЕНТОВ С MCAS. Наш случай демонстрирует, что протоколы десенсибилизации могут быть использованы у пациентов с MCAS с отмеченной гиперчувствительностью. Тонкости десенсибилизации в условиях MCAS до конца не изучены и потребуют дальнейших исследований и характеристик.»

Здесь интересно про последний консенсус по диагностированию. Вот выдержка по симптомокомплексу MCAS:
1) Конституциональные: Утомляемость, лихорадка, озноб, потеря веса, увеличение веса
2) ЛОР – органы: Ринит, синусит, дизосмия/аносмия, шум в ушах, потеря слуха, дисгевзия/агевзия, боль в горле
3) Нервная система: Головные боли, мигрени, спутанность сознания, тревога, депрессия, бессонница, судороги, синдром беспокойных ног
4) Сердечно – сосудистая система: Боль в груди, сердцебиение, гипотония, ортостатическая гипотензия, лабильность артериального давления и частоты сердечных сокращений
5) Дыхательная система: Кашель, одышка, явления бронхоспазма
6) Урогенитальная система: Частота, срочность, дизурия, тазовая боль
7) Желудочно-кишечный тракт: Изжога, дисфагия, комок, боль в груди, диспепсия, тошнота, рвота, вздутие живота, пищевая непереносимость, боль в животе, диарея, запор, повышение трансаминаз, гепатомегалия
Слюнные железы: Припухлость
9) Лимфатическая система: Лимфаденопатия
10) Кожа: Приливы, зуд, крапивница, гемангиомы, узелки, сыпь, алопеция
11) Опорно-двигательная система: Миалгии, артралгии, гипермобильность суставов.
Найдите отличия от ФМ..
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32324159/
Диагностика синдрома активации тучных клеток: глобальный «консенсус-2»
Концепция о том, что заболевание коренится главным образом в хронической аберрантной конститутивной и реактивной активации тучных клеток (МЦ) без грубой неоплазии МЦ при мастоцитозе, впервые появилась в 1980-х годах, но только в последнее десятилетие признание «синдрома активации тучных клеток» (MCAS) значительно выросло. Были выдвинуты два принципиальных предложения по диагностическим критериям. Один из них, первоначально опубликованный в 2012 году, помечен его авторами как «консенсус» (здесь переименован в «консенсус-1»). Другой значительный контингент исследователей и практикующих врачей выступает за другой подход (первоначально опубликованный в 2011 году, недавно названный здесь «консенсусом-2»), напоминающий «консенсус-1» в некоторых отношениях, но отличающийся в других, что приводит к существенным различиям между этими предложениями в количестве пациентов, имеющих право на диагностику (и, следовательно, лечение). Гипердиагностика по критерию «консенсус-2» потенциально может быть проблематичной, но недостаточная диагностика по критериям «консенсуса-1» представляется гораздо более серьезной проблемой, учитывая (1) растущее признание того, что MCAS широко распространен (до 17% населения в целом), и (2) большинство пациентов с MCAS, независимо от продолжительности болезни до постановки диагноза, могут в конечном итоге определить лечение, приводящее к устойчивому улучшению. Мы анализируем эти (и другие) предложения и предполагаем, что до тех пор, пока тщательные исследования не дадут более точных ответов, диагноз по любому из этих предложений является достоверным, разумным и полезным.»


Здесь про мозговой туман при MCAS, вызванный последствиями ковид. Оказывается есть связь между ТК и Микроглией.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33847020/
«Микроглия взаимодействует с уникальными иммунными клетками, мастоцитами, в мозге86, что приводит к их активации87 и нейроинфляммации.88 Активация мастоцитов89,90 и микроглии91 в гипоталамусе33 может привести к расстройствам когнитивных функций92, как это часто наблюдается у пациентов с синдромом активации мастоцитов»
«Мастоциты широко распространены в организме37 и имеют важное значение для аллергических заболеваний,105 а также воспаления.106 Мастоциты также присутствуют в мозге, особенно в средней выступе гипоталамуса, где они располагаются периваскулярно близко к нервным окончаниям, положительным на кортикотропин-реагирующий гормон (CRH).107 Мастоциты также активируются вирусами108, включая SARS-CoV-2.109,110 В недавней публикации, использующей нормальную слизистую оболочку полости рта, не было обнаружено экспрессии гена рецептора SARS-CoV-2, ангиотензин-конвертирующего фермента 2 (ACE2) в мастоцитах.111 Однако мастоциты "пластичны", и их поверхностные рецепторы могут быть индуцированы различными условиями. Например, мы сообщили, что нейропептиды нейротензин112 и вещество P (SP)113 могут индуцировать CRHR-1. Более того, SP может индуцировать рецептор ST2 для IL-33.114 Фактически, недавно было показано, что экспрессия гена ACE2 индуцируется интерфероном,115 и мастоциты могут вызвать сильные провоспалительные и интерферон-типа I ответы на вирусы,116 что подразумевает аутокринное воздействие на экспрессию ACE2. Конечно же, пока неясно, насколько мастоциты легких и/или мозга у умерших пациентов с COVID-19 выражают ACE2.
После стимуляции мастоциты высвобождают провоспалительные медиаторы117, такие как гистамин, триптаза, хемокины (например, CCL2, CCXL8)118 и цитокины (IL-6,119 IL-1β ,120 и фактор некроза опухоли [TNF]114), особенно при предварительной стимуляции IL-33.121,122 Гистамин может стимулировать макрофаги к высвобождению IL-1,123 что в свою очередь стимулирует мастоциты к высвобождению IL-6.119 Мастоциты также могут выделять митохондриальную ДНК (мтДНК),124 что недавно было отмечено в сыворотке пациентов с COVID-19 и коррелировало с тяжестью заболевания.125 Внеклеточная мтДНК служит сигналом тревоги и стимулирует высвобождение провоспалительных медиаторов из иммунных клеток.126,127 Кроме того, мастоциты синтезируют и высвобождают фактор активации тромбоцитов (PAF), который был ассоциирован с воспалением128 и микротромбозами129, характерными для COVID-19.»

Здесь об основных симптомах (абстракт не читать, лучше скачать статью). Делаются не совсем адекватные выводы что раз Триптаза не повышена значит дело не в ТК (что опровергается множеством других статей по поиску консенсуса по лабораторной диагностике и наличию множества кандидатов на такую роль), что неверно, но тем не менее стоит ознакомиться. Все то же что и при ФМ, можно надергать цитаты по диагностике обоих заболеваний (официальные рекомендации), наборы симптомов и сравнить:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35364617/
«Фон: Идиопатический синдром активации тучных клеток (MCAS) характеризуется тремя диагностическими критериями: (1) эпизодические признаки/симптомы, вызванные тучными клетками (МК), по крайней мере, двух систем органов при отсутствии клональной экспансии МЦ и определенных триггеров, (2) эпизодическое повышение триптазы и (3) ответ на МЦ-таргетное лечение. Многие пациенты считают, что у них MCAS, но как часто это происходит, остается неизвестным.
Методика: Мы проспективно исследовали пациентов с подозрением на MCAS (n = 100) по диагностическим критериям, включая исходную триптазу, мутацию KIT D816V и показатели исходов, сообщаемые пациентами (PROM) в течение 12 недель. Коморбидная депрессия и тревога были изучены с помощью Больничной шкалы тревоги и депрессии (HADS).
Результаты: У 53% наших пациентов (80% женщин) подозрение на MCAS было основано на самооценке. В общей сложности пациенты сообщили о 87 различных симптомах, В ОСНОВНОМ ОБ УСТАЛОСТИ (N = 57), СКЕЛЕТНО-МЫШЕЧНОЙ БОЛИ/СЛАБОСТИ (N = 49) И БОЛИ В ЖИВОТЕ (N = 43), с общей высокой активностью и последствиями заболевания. У двух из 79 пациентов наблюдалось повышение уровня триптазы (на >20% +2 нг/мл) после эпизода. Только 5% из использованных ДРПЛ показали полный ответ на МЦ-таргетную терапию. Депрессия и тревожные расстройства были частыми сопутствующими заболеваниями (n = 23 каждая), и у 65 пациентов наблюдались патологические значения HADS, которые были связаны с высоким влиянием заболевания и плохим контролем симптомов.
Заключение: Синдром активации тучных клеток был подтвержден только у 2% пациентов, что означает, что у большинства пациентов с подозрением на MCAS признаки и симптомы не является активацией МЦ. Существует высокая потребность в комплексных исследованиях, направленных на выявление истинного основного патомеханизма (патомеханизмов) у пациентов с подозрением на MCAS.»

Здесь про связь ТК и часто распространенных (при ФМ в т ч) психических симптомах (воздействие медиаторов например гистамина и тип 3 рецепторов в мозгу), различных синдромах например синдроме беспокойных ног:
https://journals.eco-vector.com/MAJ/article/view/63228
«Тучные клетки и нейровоспаление в патогенезе нервных и психических заболеваний»

Здесь про связь ТК (которые активируют пути IL-1  и TNF A) и субстанции P.
https://www.biochemmack.ru/upload/uf/74d/74d7873beaf4d2d0cb62d4fc017b1d66.pdf
Однако имеется и обратная зависимость (объясняющая эффект прегабалина на ТК) http://pmarchive.ru/nejropeptidy-i-nejrogennoe-vospalenie-v-patogeneze-krapivnicy/  Участие субстанции Р в патогенезе MCAS видимо вторично по отношению к патологии активации ТК, но активация нисходящих путей приводит в порочному кругу – синергии действия последствий  «медиаторных эффектов» и вторичного задействования мощных (влиятельных) сигнальных путей IL-1  и TNF A или Il-6.

Иван, спасибо огромное за ваши мысли! Вы проделали огромную работу. Я попытаюсь прочитать все это, но, видимо, не сразу. Все таки работоспособность уже значительно снижена. 
В первую очередь хочется понять, какими доступными нам методами можно помочь себе, затормозить процесс?
Образ жизни, питание, БАДы, упражнения?

Ульяна пишет:Иван, спасибо огромное за ваши мысли! Вы проделали огромную работу. Я попытаюсь прочитать все это, но, видимо, не сразу. Все таки работоспособность уже значительно снижена. 
В первую очередь хочется понять, какими доступными нам методами можно помочь себе, затормозить процесс?
Образ жизни, питание, БАДы, упражнения?

Я думаю надо на форуме оформить отдельный раздел посвященный MCAS в разрезе его идентичности с ФМ. Я могу написать большой обзор по механизмам задействованным при MCAS, сравнению с ФМ, и обьяснению симптомов ФМ в контексте знаний о MCAS, лечению, переводы наиболее важных статей. Это по идее должно быть что то вроде глоссария.

Ролик про синдром активации тучных клеток:



В своё время у меня на спине был гигантский фурункул. Так возник похожий симптом. Чуть что съем не так - возникало что-то типа аллергии. Сначала слабость, обморочное состояние и понижение давления - выделялся гистамин. Затем давление повышалось и возникало сильное длительное сердцебиение.  Это у меня организм затем на гистамин реагировал бурным выделением адреналина. Лечился кетотифеном. Всё прошло, когда фурункул залечил.

К вопросу о сыворотке:
https://onlinelibrary-wiley-com.translate.goog/doi/full/10.1002/clt2.12227?_x_tr_sl=auto&_x_tr_tl=ru&_x_tr_hl=ru&_x_tr_pto=wapp
Статья описывает использование нового препарата Ремибрутиниб (пока не вышел на рынок), который ингибирует Тирозинкиназу Бруттона (TKB) для лечения спонтанной хронической крапивницы. Само это заболевание является на мой взгляд модельным и патогенетически наиболее близким к ряду "заболеваний серой зоны", наряду с категорией заболеваний MCAD. Крапивница помимо того что имеет ярко выраженные кожные проявления, также часто имеет проявления "медиаторных симптомов", влияя на другие системы организма, приводя к ряду всем известных дисфункций связанных дегрануляцией ТК. Сыворотка содержит какие то определенные комплексы, которые в модельной среде активируют тучные клетки и базофилы (метод широко применяется для определения типа хронической крапивницы - т н сывороточные пробы). Патогенез хронической крапивницы неясен. Но условно случаи заболевания разделяют на аутоиммунные (аутоантитела к различным элементам системы активации ТК), встречающиеся достаточно редко и не аутоиммунные, составляющие основную долю заболевших. В случае аутоиммунных причин выделяют различные антитела, косвенно влияющие на активацию тучных клеток и базофилов. Неаутоиммунные делятся на множество видов, но все типы нарушений так или иначе в результате влияют на регуляторные элементы на самих ТК или путях связанных с ТК. На практике при лечении хронической крапивницы применяется алгоритм: анти-H1 гистаминные препараты, при отсутствии реакции - анти-IgE терапия (Омализумаб, лигелизумаб). Но часть пациентов все равно не реагирует на анти-IgE терапию. Эта часть случаев условно называется идиопатической, и связана как предполагается, с еще не распознанными причинами как аутоимунного так и не аутоиммунного характера (Цитата):

"Несмотря на то, что ХСК является относительно частым заболеванием кожи, патогенез ХСК до сих пор неясен. Была описана активация тучных клеток и базофилов либо через рецептор FcԑR1 (18) , либо посредством неиммунологических механизмов (через другие рецепторы, такие как MRGPRX2, нейротрансмиттеры или физико-химические стимулы) (19) , с высвобождением медиаторов воспаления и цитокинов в качестве конечного последствия такой активации. активация. Наличие специфических антител IgE против экзогенных и эндогенных антигенов, таких как тироидная пероксидаза, тиреоглобулин, двухцепочечная дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), стафилококковые экзотоксины или интерлейкин-24 (аутоиммунитет I типа) или аутоантитела IgG против IgE или FcԑR1 (аутоиммунитет IIb типа). были описаны у пациентов с ХСУ (19–21) и могут вызывать дегрануляцию эффекторных клеток после сшивания FcԑRI. Напротив, у пациентов с CIndU наличие аутоиммунитета еще не доказано, но у некоторых типов предполагается наличие аутоаллергии. Трансмиссивный сывороточный фактор был идентифицирован при холодовой крапивнице (22) , а при холинергической крапивнице сообщалось о специфических IgE-антителах к аутологичным антигенам пота или резидентным грибам кожи. (23 , 24)"

Для MCAS начинает прорисовываться похожий алгоритм лечения (антимедиаторная терапия, анти-IgE терапия), однако из за того что заболевание относительно недавно описано и безусловно находится в серой зоне медицины, пока алгоритмы лечения не утверждены. Осложняется это видимо как очень большой изменчивостью заболевания (но все равно все вокруг регуляторных систем ТК) и фактом что очень часто заболевание рефрактерно к предлагаемым препаратам 1 и 2 линий, так и очень туманным пока явлением множественной химической чувствительности. Для борьбы с ней помимо постепенного наращивания доз, предлагается подбор аналогов тех же препаратов которые дают реакцию, но не содержащих каких то дополнительных ингридиентов, вызывающих неадекватную побочную реакцию в виде неадекватной дегрануляции каких то паттернов медиаторов ТК  (труднообьяснимая чертовщина с заменой препарата у таких больных встречает скепсис врачей и обвинения в выдумках), и видимо тут имеет смысл предлагать отделять действующее вещество от ингридиентов, что пока представляет собой проблему (надо также учитывать, что реакции могут быть также на само действующее вещество). Явление множественной химической чувствительности - самое недооцененное у синдромов серой зоны, не позволяет использовать нормальные терапевтические дозы действительно нужных для лечения препаратов, и приводящих к разочарованию пациентов. Чего стоят например разочарованные отзывы на зарубежных форумах о низких дозах налтрексона  (кому то отлично помогает а у кого то очень тяжелая реакция). Налтрексон видимо помимо свойств антагониста к m-опиоидным рецепторам, выступает также как антагонист TLR 3/4 рецепторов, расположенных как на микроглии, так и на тучных клетках (https://translated.turbopages.org/proxy_u/en-ru.ru.f797a46a-65ecd517-d88df51b-74722d776562/https/www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3962576/). То же самое часто пишут о Арипипразоле, видимо напрямую влияющему на активность микроглии через регуляцию класса дофаминовых рецепторов D2, но в части случаев дающий тяжелые явления химической чувствительности возможно из за присутствующих в его составе вспомогательных веществ, либо действующее вещество напрямую возбуждает ТК через неадекватно работающий механизм распознавания химических стимулов (рецептор MRGPRX2, связанный с G-белком, специфичные для тучных клеток человека паттернраспознающие рецепторы TLR2, TLR3 и TLR4), запуская каскад реакции через классические механизмы активирующих аллергических реакций, но имеющих где то на этом пути сбой механизмов запускающих паттерны высвобождения медиаторов. Касательно MCAS есть несколько интересных изысканий связанных с найденными множественными изменениями в рецепторных тирозинкиназах Kit (https://translated.turbopages.org/proxy_u/en-ru.ru.03718a36-65eccc8f-9929b7fa-74722d776562/https/www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00365520701245744
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20838788/)
Возвращаясь к хронической крапивнице, той части случаев, которые трудно поддаются лечению, в настоящий момент есть несколько ключевых механизмов, которые используют дабы попытаться безусловно (не разбираясь в сложной причине, но точно зная что она кроется где то в регуляторных механизмах активации ТХ и связанных с ними "перекрестках" сигнальных путей) влиять на активность тучных клеток. Первый путь - влияние на активность рецепторов KIT и соответствующих рецепторных тирозинкиназ. Предлагается 2 подхода. Первый - истощение пула ТК (это достаточно хорошо переносится в сравнении тяжесть симптомов/побочные эффекты от уменьшения колич ТК в организме), тем самым суммарно выделяется меньше медиаторов, и влияние на активацию ТК через подавление рецепторных тирозинкиназ. Второй - влияние на активацию ТК и блокирование выброса медиаторов. При первом подходе лучше всего показал себя Авапритиниб, но препарат почти не влияет на активацию ТК, только уменьшает пул ТК. При втором - мидостаурин. Он влияет на оба механизма, но пул ТК полностью не способен истощить. Как препараты для постоянного приема - вопрос, т к достаточно тяжелые побочные эффекты. Препаратов на рынке уже достаточно много но видимо правильным подходом будет начало приема с микродоз, приоритет препаратам с минимальными побочными эффектами и использование метода последовательного подбора, т к разные препараты таргетно воздействуют на мутации в разных экзонах гена KIT (иматиниб (прежде всего мутации в KIT, исключая D816V) сунитиниб (более широкий ряд мутаций, включая D816V), дазатиниб (как KIT так и TKB). В разработке находятся моноклональное антитело к рецептору фактора стволовых клеток KIT, правда почему то не прошедшее 3 стадию исследований. Эффект - прерывание механизма созревания ТК. Есть экспериментальный препарат Лирентелимаб, подавляющий рецептор Siglek-8 на ТК.
Также используют цитостатические препараты применяемые для миелопролиферативных и ревматологических заболеваний. Есть несколько интересных статей о Гидроксимочевине, которая хорошо в целом показала себя как препарат для постоянного приема при MCAS, правда применявшийся пока в качестве эксперимента.
Про Омализумаб не упоминаю, потому что это препарат по умолчанию не должен показать результат, если мы переходим к применению описанных выше препаратов. Препарат не имеет практически никаких побочных эффектов, продается в инъекционной форме, действует 2-4 недели. Омализумаб помогает достаточно неплохо, в 50-70% случаев MCAS приводит к частичным улучшениям (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30954641/  , https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31576204/), но помогает он видимо не только при классических связанных с IgE реакциях, но и в части идиопатических случаев (Цитата):

"Возможно, самый драматичный эффект, который не был предвиден в то время, когда разрабатывалась анти-IgE терапия, и который был обнаружен в ходе клинических испытаний, заключается в том, что по мере истощения свободного IgE у пациентов омализумабом рецепторы FceRI на базофилах, тучных клетках и дендритных клетках постепенно снижаются с несколько иной кинетикой, что делает эти клетки гораздо менее чувствительными к стимуляции аллергенами. Таким образом, терапевтические антитела против IgE, такие как омализумаб, представляют собой новый класс мощных стабилизаторов тучных клеток." (https://translated.turbopages.org/proxy_u/en-ru.ru.528e587b-65ece79c-973a1513-74722d776562/https/zenodo.org/records/1259077, https://escholarship.org/uc/item/0mc9c9tw).

Ну и собственно ингибиторы тирозинкиназы Брутона, о которых идет речь в статье выше, которые связываются с брутоновской тирозинкиназой в ТК, подавляя нисходящий каскад сигналов от FcεRI, приводящих к активации и высвобождению медиаторов ТК. Кроме того при наличии антител вероятно полезен эффект связанный с активацией B-клеточного рецептора (BCR), поэтому ингибирование BCR может привести к снижению секреции/ продукции антител. Препарат Ремибрутиниб судя по исследованиям 3 стадии, хорошо переносится, прошел все стадии испытаний, получил одобрение и должен выйти на рынок США в конце этого года.

Один из самых авторитетных ученых в области изучения MCAS и тучноклеточных дисфункций - Gerhard J. Molderings, называет MCAS синдромами СИСТЕМНОЙ активации ТК. Это не случайно. Дело в том что тучные клетки могут не только выбрасывать разные сочетания медиаторов, но и активируются через определенные механизмы в разных совершенно конкретных местах организма. Хроническая крапивница в основном связана с кожными реакциями ТК, тучноклеточная анафилаксия части проявляется тоже как отдельное заболевание, связанное с местной активацией ТК. При MCAS видимо задействуются все тучные клетки в организме, но проводя аналогию с хронической крапивницей, как достаточно неплохо исследованном заболевании, имеющем сформированные подходы к лечению, вполне можно провести параллель и для MCAS.
Однако, системная активация ТК имеет ряд особенных, присущих только этому классу заболеваний признаков. Заболевание можно представить как некое туловище с большой головой, ассоциируемые с центральной и периферической частями патологии. Здесь кроется наверное самая таинственная часть головоломки. При огромном многообразии симптомов и их наложений безусловно можно предположить огромное количество сложно взаимодействующих между собой сигнальных путей, различных механизмов, которые где то синергетически усиливают друг друга, где то подавляют, где то образуют ложные признаки типа мимикрирующих антител. Но в целом гомеостатически находятся в определенном равновесии. Если начать строить структуру заболевания от периферии, то вырисовывается следующая последовательность: известно что ТК находятся рядом с сенсорными нервными окончаниями и когда они подвергаются дегрануляции, то выделяют медиаторы, активирующие висцеральные афферентные нейроны и повышают экспрессию мембранных ноцицепторов в них, связываясь с соответствующими рецепторами на поверхности нейронов. Этот процесс происходит преимущественно на периферии, учитывая какое количество сенсорных нервных окончаний расположено в теле. Постоянная массированная патологическая импульсация приводит к явлению нейровоспаления. Точный путь здесь непонятен, в исследованиях очень сложно отделить большое количество связанных между собой явлений и понять какое является ключевым. Известно, что ТК в головном мозге напрямую взаимодействуют с микроглией, известно также что активированные нейроны выделяют нейропептиды - вещество P и CGRP. Далее существует обратная связь, т к вещество P и CGRP связываются с соответствующими рецепторами на тучных клетках и запускают их дегрануляцию, приводящую к выделению медиаторов. По сути происходит потенциирование активации ТК. Таких замкнутых кругов достаточно много. Имеется переплетение потенциально разных механизмов, например есть рецепторы гистамина 3 типа (Н3) в ЦНС, особенно в областях, связанных с высвобождением и модуляцией нейромедиаторов. Они регулируют высвобождение нейромедиаторов, таких как дофамин, серотонин, норадреналин и ацетилхолин. Модуляция Н3-рецепторов изучается как потенциальная мишень для различных неврологических и психических расстройств. Таким образом часть симптомов которые считали связанными с микроглией не совсем с ней связаны. Синдром беспокойных ног или нарушение циркадных ритмов и выпадение фаз сна вполне могут быть связаны с гистамином – базовым медиатором ТК, выделяющимся ТК расположенными непосредственно около областей имеющих рецепторы Н3. Попытки отсечь центральный механизм возникновения боли и прочих нарушений (который на данный момент считается ключевым при развитии ФМ и некоторых близких заболеваний где наблюдается явление нейровоспаления), например использование прегабалина, никогда не приводит к полному купированию симптомов, но «отсекает голову», при это множество симптомов видимо не связанных с центральным механизмом – остаются. Болезнь при отсечении головы  все равно идет волнами – что связано видимо с поломкой механизмов активации ТК и волнообразными каскадами выброса медиаторов, где центр расположен ниже в патологическом каскаде реакций чем периферия.
Для MCAS лучше всего описана логика расстройства активации ТК, нежели для других предполагаемых заболеваний этого ряда. Если при ФМ прежде всего говорят о боли, но не говорят об огромной массе других симптомов, некоторые из которых по шкале тяжести инвалидизируют сильнее чем боль, например мозговой туман или постнагрузочное обострение или множ хим чувствительность. При СХУ прежде всего говорят об усталости и постнагрузочном обострении, но не говорят о боли и о все тех же симптомах что и при ФМ. Для всего класса заболеваний где тучные клетки активируются по всему телу характерны один и тот же сложный и запутанный, но крайне, в мелочах похожий набор сиптомов, где условно 1 из симптомов является превалирующим а остальные второстепенными. Некоторые симптомы не совпадают, но в целом пересекаются очень сильно, всегда есть центральные симптомы, всегда есть роль активированной микроглии, нарушений в отдельных отделах мозга. Для MCAS где определение и диагностика заболевания достаточно долго прорабатывалась, в основу положены патогенетические особенности, связанные с гетерогенностью заболевания, видимо завязанные на множественные мультивариантные нарушения в C-Kit. Поэтому нигде не декларируется что должен быть определенный набор симптомов (принимается что должно быть 2 и более любых симптома, по которым есть подозрения в связи с медиаторами ТК, то есть они не имеют видимой органической причины и относятся чаще всего к дисфункциональным проявлениям. Анализы при MCAS носят больше экспериментальный характер и отсутствие повышения например гистамина, не приводит к диагностическому тупику). Симптомы завязаны на индивидуальный для данный конкретной мутации паттерн высвобождения и место высвобождения в организме определенного набора медиаторов каждый из которых выделяется с определенной интенсивностью. Но видимо имеются характерные нарушения, передаваемые генетически из поколения в поколение, которые образуют разные типы заболеваний имеющих характерные различные наборы медиаторных симптомов и их центральных последствий, которые пока не описаны, но среди больных их можно интуитивно разделить на похожие группы.